Okolie Klokočova bolo výrazne osídlené už v období raného stredoveku (6.-10. storočie), keď naše územie osídlili Slovania. Obsadzovanie územia v okolí Michaloviec v prvej polovici 11. storočia pokračovalo pustošením už existujúcich slovanských obydlí maďarskými bojovníkmi Uhorského kráľovstva. Po stabilizácii geopolitických pomerov zakladanie dedín pokračovalo do konca 14. storočia.
Spôsob zakladania nových dedín Martin Kučera, slovenský historik, opísal nasledovne: „Všade tam, kde medzi lesmi a hájmi, najmä na úrodných kotlinách, ležal kúsok úrodnej zeme, staval si stredoveký človek obydlia. Bol to neveľký dom z drevených zrubov, nezriedka zapustený do zeme, aby v ňom bolo teplejšie. Každý dom mal otvorené ohnisko, v ktorom sa udržiaval oheň. Ak vedľa seba vyrástlo desať alebo dvadsať domov, bola to už veľká dedina. Oveľa častejšie sa však hrčili dva-tri domce obohnané poľami, ale aj „vlčou priekopou,“ ktorá mala samotu a jej obyvateľov chrániť pred divou zverou.“
Klokočov bol s veľkou pravdepodobnosťou založený z iniciatívy michalovského panstva v 14. storočí. Dedinu, podobne ako susednú Kalužu, založili na zákupnom práve buď obyvatelia blízkych starších obcí (Vinné) alebo cudzí hostia, zrejme slovenského pôvodu. Poddaní usadení na tomto práve mohli voľne disponovať s pôdou, na ktorej hospodárili, mohli ju teda dediť, predávať, kupovať, prenajímať, aj keď bola ešte stále majetkom zemepána. Zmenili sa aj povinnosti voči šľachte, pričom prácu na panskom veľkostatku úplne alebo takmer čiastočne nahradili peňažné alebo naturálne dávky. Zákupné právo priniesli do Uhorska nemeckí kolonisti, tzv. hostia v druhej polovici 12. storočia. Neskôr, najmä v 14. storočí sa stali jeho nositeľmi domáci sedliaci, ktorí z poverením miestnych zemepánov osídľovali vtedy menej obývané alebo staršie vyľudnené lokality. Takým spôsobom na územie Klokočova priviedol poddaných tzv. šoltýs, ktorý bol poverený kráľom alebo zemepánom na účel zakladania obcí. Po vzniku dediny používal on a jeho potomci isté výsady, oslobodenie od vrchnostenských povinností alebo daní a disponoval úradom dedičného richtára.
Názov obce Klokočov veľa o svojej histórii neprezrádza. Názory na význam názvu obce sa rôznia: odvodený mohol byť od rastliny zvanej klokoč, a takým spôsobom by poukazoval na starší názov miestnej lokality, rovnako ako susedná Kaluža. Prof. Ferdinand Uličný uvažuje aj o pomenovaní dediny podľa zakladateľa, resp. šoltýsa, ktorý sa rovnomenne mal volať Klokoč, a bol teda slovenského pôvodu.
Prvá písomná zmienka o Klokočove sa nachádza v latinskej listine Jágerskej kapituly z 9. augusta 1358, ktorá sa dochovala v súvislosti s delením michalovských majetkov. Listina pojednáva o dedičskom práve na užívanie tzv. dcérskej štvrtiny majetkov Eufrosimy, dcéry Jána a vnučky Ladislava z Michaloviec. Medzi dvoma desiatkami obcí sa spomína aj Klokočov.
Druhá zmienka o Klokočove pochádza z prvej štvrtiny 15. storočia. Dochovala sa na listine vydanej kráľom Žigmundom Luxemburským 24. augusta v Ravensburgu. Kráľ ňou uvádzal Alberta z Michaloviec do držby majetkov, patriacich Michalovskému panstvu. Albert bol jedným z najvýznamnejších šľachticov z Michaloviec vôbec. Po boku Žigmunda bojoval v mnohých bitkách proti Turkom, Benátčanom, husitom a ďalším. Za verné služby mu kráľ venoval viacerými majetkami, polepšeným erbom a krajinskými hodnosťami. Stal sa aurárnym priorom – predstaveným všetkých johanitov v Uhorsku, barónom kráľovstva, členom kráľovskej rady a neskôr aj chorvátskym bánom.
Po smrti priora a bána Alberta užívali majetky panstva jeho potomkovia spolu s ďalšími príslušníkmi rodu. V roku 1448 sa Klokočov spomína medzi dvoma desiatkami obcí, ktoré dal Ladislav z Michaloviec do zálohu synovi priora Alberta – Jurajovi za poskytnutie pôžičky v zlatých peniazoch a predmetoch, zamate, súkne, šperkoch, pohároch, zvieratách a iných cennostiach v celkovej hodnote 12 000 zlatých florénov.
Klokočov bol v 15. storočí stredne veľkou dedinou. Podľa daňového súpisu z r. 1427 bolo obyvateľstvo zdanené od 18 port, z ktorých 7 patrilo jednému a ostatných 11 ďalšiemu zemepánovi. Okrem poddanského obyvateľstva v počte najmenej 18 domácností žil v dedine aj richtár s rodinou, neuvedený v súpise. Oslobodenou bola rovnako aj domácnosť šoltýsa.
Obyvatelia Klokočova sa v stredoveku živili poľnohospodárstvom. Pestovali najmä tradičné obilniny – pšenicu, raž, ovos, proso a vzhľadom na neskorší stav možno predpokladať aj pestovanie viniča dorábanie vína. Zrejme už v 15. storočí mali hospodársky význam aj rozsiahle lesy v chotári obce
Poddanské domácnosti žili oddelene v sedliackych usadlostiach. Jednu usadlosť v stredoveku tvoril dom poddaného so stodolami, sýpkami, stajňami, chlievmi, pivnicou, prípadne aj ďalšími objektmi hospodárskeho charakteru. Celá usadlosť bola spravidla ohradená od ostatnej dediny, resp. komunikácie, oddelená bránou. Brána sedliackej usadlosti, porta bola od začiatku 14. storočia základnou jednotkou pre vyberanie štátnej dane. Okrem obydlia a hospodárskych objektov sa vnútri usadlosti nachádzali aj záhrady, na ktorých pestovali zeleninu aj ovocie. V jednej usadlosti mohla žiť jedna, dve i viac rodín poddaných.
Obyvateľstvo Klokočova v stredoveku bolo rímskokatolíckeho náboženstva. O existencii kostola v 14.-16. storočí sa správy nezachovali. Obec bola pravdepodobne fíliou farnosti vo Vinnom.
